2017年4月揭幕的中期改款车型于2017年7月3日投产，适用于2018款车型年。此次改款引入了全新的48伏集成启动发电机、ENERGIZING舒适控制系统以及升级的自动驾驶技术。格栅经过更新，以区分六缸与八缸发动机版本，以及长轴距版本和V12版本。前大灯和尾灯也进行了改进，采用了新的增强型LED技术。
新款六缸直列汽油和柴油发动机系列提供电气化选项（20千瓦/22马力）。这标志着六缸直列发动机重返S-Class，因为上一次提供该配置是在2005年。汽油和柴油发动机的排量分别为2,999 cc（3.0升）和2,927 cc（2.9升）。唯一的汽油V6发动机搭载于S 560 e，配备插电式混合动力系统。搭载混合动力系统的四缸直列发动机（S 300 h）已从S-Class车型系列中移除。此外，旧款4.7升V8汽油发动机被新款AMG设计的4.0升双涡轮增压V8发动机取代，将V8发动机系列整合为单一尺寸。2019年是S 65 AMG的最后一年，将有130台采用黑曜石金属漆，并在车身和合金轮毂上点缀青铜色装饰。然而，在S 65 AMG停产之后，6.0升V12 AMG发动机继续搭载于Maybach S 650。
直列6缸和V8发动机现在与9速9G-TRONIC自动变速箱（S 63 AMG 4MATIC+采用AMG Speedshift MCT）匹配，而V12发动机继续使用7G-TRONIC PLUS变速箱。
S 63 AMG 4MATIC+成为AMG提供的S-Class V8版本的唯一选择，取消了之前的后轮驱动版本。
