2003年，通用汽车在GMT560架构下推出了第三代Chevrolet Kodiak/GMC TopKick。与通用轻型卡车系列保持一致，Cx500命名体系得以回归，但此时其重要性次于此前的Kodiak和TopKick品牌。此次重新设计的一个亮点是车型系列设计布局的改变。
为了更好地与销量更高的International DuraStar和Freightliner Business Class M2中型卡车系列竞争，GMT560卡车放弃了基于皮卡驾驶室的设计，转而采用源自Chevrolet Express/GMC Savana全尺寸厢式货车的设计。转向垂直布局的驾驶室（取代了之前的高顶设计）降低了驾驶室地板高度，从而增加了内部空间；更大的车门也使得进出更为便利。
除了8500系列的8级卡车回归外，还推出了一款更小的GMT560卡车，即C4500，它取代了基于GMT400的C3500HD。C4500和C5500系列卡车的引擎盖轮廓更低，格栅也比C6500-8500系列更小，后者具有相对平直的引擎盖线条。所有版本均可选装“豪华前脸外观套件”，该套件包括镀铬饰条网状格栅（也可作为独立选装件）和镀铬保险杠；对于C4500和C5500车型，该选装件还包括带镀铬饰条的四头灯。
在GMT560平台上，动力总成取决于载荷系列。C4500/5500车型的标准发动机是回归自GMT530世代的8.1升汽油V8；而Caterpillar 3116发动机则被Isuzu设计的6.6升Duramax柴油V8所取代。对于C6500及以上车型，柴油发动机为标配，标准配置是Isuzu生产的Duramax LG4 7.8升直列六缸发动机，并提供7.2升Caterpillar C7（重新设计的3126）作为选装。
2003年，Isuzu推出了H系列，这是一款基于6500/7500系列GMT560底盘的常规驾驶室卡车。H系列主要面向专业应用领域，被定位为Hino 600和Freightliner M2的竞争对手。
H6500/H7500与Kodiak和TopKick的区别仅在于其制造商格栅标识，它搭载了7.8升Duramax直列六缸发动机，该发动机与Kodiak/TopKick以及Chevrolet/GMC T系列卡车（一款结合了Isuzu Forward驾驶室和GMT530底盘的中型平头卡车）共享。
就目前的生产情况而言，H系列是Isuzu在北美销售的第一款（也是唯一一款）常规驾驶室卡车。
