1999年，在总工程师冈根幸弘的领导下，XU30平台的开发工作启动。设计工作由大岛诚主持，并持续至2000年，当时由铃木浩史提出的一项概念设计获得批准。到2001年初，最终量产设计获得董事会批准，首批原型车于2002年开始测试。设计专利于2002年4月1日在日本专利局以第794号提交，并于2003年4月21日在美国专利商标局提交。
XU30于2003年1月在北美国际车展上首次亮相。其车身风格比前代更为流畅，宣称风阻系数为Cd=0.35，并配备了新型LED尾灯。内饰方面，RX 330采用真品金眼枫木或胡桃木饰板、可滑动的多层中央储物控制台、双区气候控制以及电动倾斜/伸缩转向柱。可选配置包括210瓦、11扬声器的Mark Levinson高级音响系统、带倒车摄像头的DVD导航系统、带无线耳机的后排DVD播放器、全景三段式天窗以及加热座椅。
所有RX车型标配八个安全气囊，包括双前气囊、前排侧躯干气囊、侧帘气囊和驾驶员膝部气囊；车辆稳定性控制系统（RX 400h上为VDIM）和轮胎压力监测系统为标配。自适应前照灯系统（AFS）配HID前大灯和倒车摄像头（带导航系统）为选装。Lexus RX在美国公路安全保险协会正面碰撞测试中获得“良好”总体评级。美国国家公路交通安全管理局2004年的碰撞测试结果显示，RX 330在正面驾驶员、正面乘客、侧面驾驶员和侧面后排乘客类别中均获得最高五星评级，在翻滚类别中获得四星（满分五星）。
2003年2月，第二代Toyota Harrier（前驱车型代号ACU30和MCU30，四驱车型代号ACU35和MCU35）在日本上市。Harrier搭载2.4升直列四缸或3.0升V6发动机，可选配四驱系统，并配备新的5速自动变速箱（带+/-换挡功能），3.0升V6车型还可选装“AIRS”空气悬架。新款RX于2003年初在欧洲和亚洲市场上市，以RX 300（MCU30/MCU35）的名称销售，并在日本生产。亚洲市场包括新加坡（接替此前销售的Harrier）、韩国和台湾。RX 300搭载3.0升V6发动机，仅提供四驱版本，可选装空气悬架。
在北美，RX 330系列于2003年3月开始销售，对应2004款车型。在此市场，该车被命名为RX 330，以表明其更大的3.3升V6发动机。RX 330（MCU33/MCU38）搭载3.3升ULEV认证的3MZ-FE V6发动机，额定功率为230马力（170千瓦）SAE，扭矩为238磅·英尺（323牛·米），匹配5速自动变速箱，提供前驱或四驱版本。新技术特性包括带旋转前大灯的自适应前照灯系统（AFS）、四驱车型上的高度可调空气悬架、动态激光巡航控制系统和雨量感应雨刷。所有北美车型最初在日本生产，直到2003年9月RX 330开始在加拿大安大略省剑桥市生产。在第二代和第三代RX的每年生产中，都有少量非混合动力RX在日本组装。
Lexus于2004年北美国际车展上首次亮相RX 400h（MHU38），并计划在美国市场推出该车。对应的Harrier Hybrid于2005年3月22日在日本首次亮相，与Toyota Highlander Hybrid同日发布。[需要引用] 混合动力生产于2005年3月在丰田汽车九州公司开始。Lexus RX 400h于2005年中期在美国上市销售，上市时已收到超过9,000份预订单。RX 400h在美国的上市时间推迟了几个月；Lexus于2004年11月宣布，这款混合动力Lexus SUV的美国上市将推迟至2006款车型年。RX 400h于2005年上市时，成为首款量产豪华混合动力车型。
与Lexus RX 330和RX 350相比，RX 400h采用了不同的前格栅和圆形雾灯，并且LED尾灯样式也与RX 330/RX 350上的传统LED尾灯不同。提供了不同的外观颜色。2007年，在后侧车门上增加了混合动力徽章。RX 400h的内饰在导航屏幕上设有混合动力信息显示屏，可实时显示电动机、汽油发动机和再生制动的工作状态。部分没有导航屏幕的RX 400h车型在仪表板上的小型单色显示屏上显示此信息。2005年上市时，RX 400h仅提供拉丝铝内饰装饰，取代了标准RX上的木饰板。这一情况在2006年发生改变，RX 400h开始提供Bird's Eye Maple木饰板。
自上市以来，四驱RX 400h/Harrier Hybrid的售价远高于非混合动力的RX 300/RX 330/RX 350/Harrier。在美国，初始基础价格为49,185美元，比配置相似的RX 330/RX 350高出5,600美元。RX 400h的前驱版本于2006年首次亮相，其基础建议零售价比四驱RX混合动力车型低约1,400美元。2007年，随着联邦混合动力税收抵免的减少，Lexus将RX 400h的基础价格分别降至42,580美元（四驱版）和41,180美元（前驱版）。在日本，Harrier Hybrid的售价范围为409.5万日元至462万日元。基于2010年Lexus RX的重新设计，2009款车型年没有RX 400h。然而，RX 400h在2008款车型年进行了改款，采用了蓝色Lexus徽章和与车身同色的后扰流板。
RX 400h发动机系统的汽油动力部分是一台3.3升3MZ-FE V6发动机，与RX 330中的发动机非常相似。它产生211马力（155千瓦；208马力）和288牛·米（212磅·英尺）的扭矩。汽油发动机由最多两台额外的电动机辅助，一台驱动前轮，产生167马力（123千瓦；165马力）和333牛·米（246磅·英尺）的扭矩，并连接到CVT变速箱；另一台驱动后轮，产生68马力（50千瓦；67马力）和130牛·米（96磅·英尺）的扭矩。整个系统称为Lexus Hybrid Drive（也称为Hybrid Synergy Drive），最大输出功率为272马力（200千瓦；268马力）。在正常驾驶条件下，Lexus Hybrid Drive仅使用前电机和汽油发动机。后电机仅在全油门加速或前轮失去牵引力时使用。镍氢电池负责为电机供电，并在减速或急转弯时由发电机充电。标准配置包括电子控制制动和车辆动态综合管理稳定性控制系统。
RX 400h的汽油发动机在车辆静止、减速或以低于60公里/小时（40英里/小时）的低速行驶时会自动关闭，车辆完全依靠电力运行。RX 400h中的混合动力系统不仅提高了燃油经济性，而且在电动机的辅助下，RX 400h可以在7.3秒内完成0-97公里/小时（0-60英里/小时）的加速，比纯汽油版RX更快。尽管性能有所提升，但RX 400h/Harrier Hybrid的油耗与一辆紧凑型四缸轿车大致相同，并且在美国符合超级超低排放车辆（SULEV）标准。由于电动机的辅助，中低转速下的超车动力得到显著改善。汽油发动机的水泵由凸轮轴皮带驱动。为了提高效率，并且由于汽油发动机在纯电运行期间会关闭，发电机、动力转向泵和空调压缩机均采用无皮带设计；这些部件不与发动机输出相连，而是通过电池由电动机供电。
RX 400h作为Lexus混合动力系列的首发车型，后来该系列扩展到包括其他Lexus车型的混合动力版本，如GS 450h和LS 600h/LS 600h L，以及2009年推出的首款指定混合动力（无汽油车型可选）Lexus——HS 250h。
2005年1月，Lexus为美国市场推出了RX 330“雷云特别版”，其特点是镀铬水平格栅条、独特的5辐18英寸合金轮毂、黑色Bird's Eye Maple木饰板、雷云徽章和地毯式脚垫，以及两种特殊外观颜色（雷云金属漆和雷云燧石云母漆）。产量限制为6,500辆。
2006年，针对2007款车型年，RX进行了中期改款，包括用新的3.5升2GR-FE V6发动机取代非混合动力车型上的3.3升3MZ-FE V6发动机，将车型名称从RX 330更新为RX 350，并采用新的车型代码GSU30和GSU35。RX 350还配备了更新的Lexus第五代DVD导航系统，具有改进的图形、语音控制目的地输入以及一项名为“面包屑”的新功能。面包屑功能使驾驶员能够重新追溯其行驶路线。新的导航系统还具有语音拨号系统和在驾驶时通过语音地址输入目的地的功能。
2007年，针对2008款车型年，RX进行了格栅修改，增加了镀铬门把手，可选配新的七辐18英寸合金轮毂（带液态石墨饰面），并新增了白兰地酒红云母漆或沙漠鼠尾草金属漆作为外观选择。黑色Bird's Eye Maple木饰板搭配灰色内饰成为该年份的新内饰选项。
2008年2月，针对2009款车型年，Lexus新增了Pebble Beach特别版，限量6,000辆，基础建议零售价为41,580美元至42,980美元。这些限量生产车型在前翼子板上带有“Pebble Beach”徽章，前脚垫带有刺绣，提供黑玛瑙和松露云母漆颜色选择，并配备限量版18英寸合金轮毂、与车身同色的后扰流板和镀铬格栅。买家还可以选择定制的便利设施，以配合Pebble Beach的生活方式。RX 350、RX 400h和Harrier 350G的生产于2008年12月结束。
RX 330在2004年被J.D. Power and Associates评为最具吸引力的豪华SUV。根据Intellichoice的数据，它还在2003年、2004年和2005年被评为30,000美元以上SUV市场的最佳综合价值车型。Lexus RX 400h是仅有的四款在J.D. Power and Associates 2006年汽车环境指数（评选最环保的30款车型）中获得认可的SUV之一。J.D. Power还在其2005年汽车性能、执行和布局研究（关于车主对新车辆设计的态度）中，将RX 400h评为入门级豪华SUV的榜首。在2005年英国GreenFleet颁奖典礼上（表彰环保交通），Lexus因推出RX 400h而获得年度4x4制造商称号。RX 400h在2005年Texas Truck Rodeo颁奖典礼上被命名为德克萨斯州SUV，并在2005年被授予CNET编辑之选车辆称号。
Harrier于2003年2月17日发布，经过全面换代。发动机为3,000 cc V6或2,400 cc直列四缸。变速箱为5速自动（3,000 cc）或4速自动（2,400 cc）。传动系统与第一代相同，提供两种选择：四驱和前驱。在日本，Toyota Harrier是全球首款可选装雷达辅助预碰撞系统（PCS）（仅前向碰撞警告，无自动制动）的量产车。配备前部和侧面监控以及带威胁监控的弯道辅助监控。
2006年，为纪念Toyopet Store成立50周年，推出了特别版“Harrier Zagato”，限量生产250辆。与其前代车型一样，这是一款与Zagato合作的车型，改进内容与前代车型几乎相同。Red Mica Metallic是专属颜色（也可选择White Pearl Crystal Shine和Black）。这次，除了V6发动机外，还提供直列四缸发动机。
虽然Lexus RX于2008年停产，但Harrier一直生产到2013年7月，并于2013年11月被Toyota Harrier（XU60）取代。
